Rs10419226

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항목 한글 영문
ID rs10419226
염색체 chr19
염색체상 위치 18803172
표준게놈 유전형 T, T
위험 유전형 T
변이 종류   intron_variant
유전자 CRTC1 CRTC1
인족별 분포  
관련 표현형 식도암,바렛식도 Esophageal cancer,Barrett's esophagus
설명

rs10419226은 식도 선암과 바렛 식도와 관련된 19p13의 변종으로 식도의 상피 세포에서 특화된 장 세포의 비정상적인 국소화를 특징으로하는 전암 상태이다 [PMID 24121790OA-icon.png]. 이 SNP는 CRB1의 A/C (minor/major plus-strand 대립형) 인크론 변이 형이며 CREB- 조절 전사 보조 활성 인자이다. 식도 선암에 대한 최초의 게놈 관련 연구에서 rp10419226은 p 값이 3.55x10-10, odds ratio가 1.18, 95 % 신뢰 구간이 1.12-1.24로 가장 큰 이슈였다.

Levine와 다수에 의한 앞에서 언급한 연구는 두 단계로 진행되었다. 첫 번째 단계에서는 Barrett 's와 Esophageal Adenocarcinoma Consortium (BEACON)에 의해 1516 개의 식도 선암과 2416 Barrett 식도가 수집되었다. 이 경우는 3209 개의 대조군 샘플 세트와 비교되었으며, 이중 1022 건은 이전의 흑색 종 연구에서 추출한 것이다 [PMID 21926416OA-icon.png]. 모든 샘플은 유럽 혈통 (게놈 인플레 인자 (λ)는 1.039로서 샘플 사이의 인구 계층화가 거의 없음을 시사 함) Illumina HumanOmni1-Quad 플랫폼을 통해 genotyping하기 전에 조직학적으로 확인되었다. 이 어레이는 상 염색체 및 염색체 SNP 922,031의 직접 평가를 허용했다. rs10419226의 발견은 배열 데이터만으로 이루어졌지만 배열에없는 변이 형은 전가되었다. 통계적 영향력을 높이기 위해 Barrett 식도와 식도 선암과 관련된 질병은 궁극적으로 단일 표현형으로 취급되었는데, 각각의 경우에 대해 별개의 분석이 유사한 홀수 비율을 갖는 동일한 관련 SNP라고 불렀다.

이 연구의 두 번째 단계에서는 복제 연구가 수행되어 첫 번째 단계에서 가장 유의한 SNP (p <1x10-4) 중 94 개가 genotyping 분석을 통해 추가 평가를 위해 선택되었다. 이 단계에서 식도 선암 874 건과 바렛 식도 759 건이 6911 건의 대조군과 함께 평가되었다. 발견 및 복제 연구에서 rs10419226 변종이 가장 큰 이슈가 되었다.

rs10419226이 식도 선암과 바렛 식도의 원인이되는 변종인지 여부는 아직 알려지지 않았지만,이 유전자좌가 이러한 질병의 발병에 기능적 역할을 할 수 있음을 시사하는 몇 가지 증거가 있다. 연관된 유전자 인 CRTC1은 CRTC1 신호 전달의 조절 완화가 종양 형성 식도 세포 이동과 침습을 촉진하기 때문에 종양 발생이다 [PMID 21706049]. 인트론 변이 형은 또한이 특정 SNP가 림프구 모세포 세포주에서 PIKR32에 대한 발현 양적 특성 유전자좌 (eQTL)로 이전에 확인 되었기 때문에 발현 조절 자일 수도있다. [PMID 20220756OA-icon.png]. PIK3R2는 위장 종양에서 높게 발현되고 [PMID 22733740OA-icon.png] 위 식도 궤양을 치료하고 위산 분비를 억제하는 것으로 밝혀진 호르몬 인 상피 성장 인자 (EGF)와 상호 작용한다 [PMID 19835108]. Barrett 식도 및 식도 선암종에서 EGF 수용체 또한 고도로 발현된다 [PMID 8443952].

rs10419226 is a variant on 19p13 associated with esophageal adenocarcinoma and Barrett’s esophagus, a precancerous condition characterized by aberrant localization of specialized intestinal cells in the epithelial lining of the esophagus [PMID 24121790OA-icon.png]. The SNP is an A/C (minor/major plus-strand allele) intronic variant of CRTC1, a CREB-regulated transcription coactivator. In one of the first genome wide association studies of esophageal adenocarcinoma, rs10419226 was the most significant hit with a p-value of 3.55x10-10, odds ratio of 1.18, and a 95% confidence interval of 1.12-1.24.

The aforementioned study by Levine et al. was conducted in two phases. In the first phase, 1516 esophageal adenocarcinoma cases and 2416 Barrett’s esophagus cases were collected by the Barrett’s and Esophageal Adenocarcinoma Consortium (BEACON). These cases were compared to a set of 3209 control samples, 1022 of which were drawn from a previous melanoma study [PMID 21926416OA-icon.png]. All samples were of European descent (genomic inflation factor (λ) was 1.039, suggesting little to no population stratification amongst the samples), and were histologically verified before genotyping via the Illumina HumanOmni1-Quad platform. The array allowed for the direct assessment of 922,031 autosomal and X-chromosome SNPs. Variants not found on the array were imputed, though the discovery of rs10419226 was based on array data alone. To enhance statistical power, the related diseases, Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma, were ultimately treated as a single phenotype, as separate analyses for each case called the same associated SNPs with similar odd ratios.

In the second phase of the study, a replication study was conducted where 94 of the most significantly associated SNPs (p < 1x10-4) from the first phase were selected for further assessment via a genotyping assay. In this phase, 874 esophageal adenocarcinoma cases and 759 Barrett’s esophagus cases were evaluated, along with 6911 controls. In both the discovery and replication studies, the rs10419226 variant was the most significant hit.

Though it is currently unknown whether rs10419226 is a causal variant for esophageal adenocarcinoma and Barrett’s esophagus, there is some evidence suggesting that this locus may play a functional role in the onset of these diseases. The associated gene, CRTC1, is oncogenic, as deregulation of CRTC1 signaling advances tumorigenic esophageal cell migration and invasion [PMID 21706049]. The intronic variant may also be a regulator of expression, as this particular SNP was previously identified as an expression quantitative trait locus (eQTL) for PIKR32 in lymphoblastoid cell lines [PMID 20220756OA-icon.png]. PIK3R2 is highly expressed in gastrointestinal tumors [PMID 22733740OA-icon.png] and interacts with epidermal growth factor (EGF) [PMID 19835108], a hormone that has been shown to heal gastroesophageal ulcers and inhibit gastric acid secretion. In Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma, the EGF receptor is also highly expressed [PMID 8443952].

관련 논문 [PMID 24121790OA-icon.png] 게놈 차원의 연관성 연구는 식도 선암과 바렛 식도에 대한 새로운 감수성 유전자좌를 확인한다. [PMID 24121790OA-icon.png] A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for esophageal adenocarcinoma and Barrett's esophagus.
비고 표준게놈은 hg19 기준입니다.  
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